Sonne und Haut

Die photodynamische Therapie ist ein sehr gutes Verfahren, um grössere Flächen von durch aktinische Keratose geschädigter Haut zu behandeln. Entwicklungen der letzten Jahre führten dazu, dass die Nachteile dieser Methode, allen voran die Schmerzhaftigkeit, immer weiter reduziert werden ­konnten. Inzwischen hat sich die photodynamische Therapie mit Tageslicht, die kaum Schmerzen und einen kürzeren Zeitaufwand mit sich bringt, gut etabliert. Eine kürzlich publizierte Studie prüfte, ob statt dem Sonnen- auch künstliches Weisslicht als Lichtquelle in Frage kommt. Damit wäre eine weitere wichtige Hürde, die Abhängigkeit vom Wetter, genommen. Nebst diesen Forschungsansätzen gibt es auch News aus dem Bereich der topischen Therapie zu vermelden.

aktinische

Verantwortlich für aktinische Keratosen (AK) ist die Sonne resp. die chronische UV-Exposition, welche die Haut insbesondere an den exponierten Hautarealen – den «Sonnenterrassen» des Körpers wie Capillitium, Nase, Ohrhelix, Unterarmen und Hand­rücken – kumulativ schädigt. In unseren Breiten­graden sind bis zu 25% der über 40-Jährigen ­betroffen. In Ländern mit hellhäutiger Bevölkerung und inten­siver UV-Einstrahlung (z.B. Australien) liegt die Prävalenz noch höher. Ausserdem nimmt sie im Alter zu. Waren früher Männer aus beruflichen Gründen deutlich häufiger betroffen als Frauen, hat sich das Verhältnis in den letzten Jahren aufgrund zunehmender UV-Exposition in der Freizeit angeglichen.

Je nach Schätzung gehen innerhalb von zehn Jahren ca. 10–20% der AK unbehandelt in invasive Platten­epithelkarzinome über. Experten sind sich deshalb einig, dass eine AK therapiert werden sollte. Doch wie? Die Vielfalt an therapeutischen ­Möglichkeiten ist gross: Kryotherapie, photodynamische ­Therapie (PDT), chemisches Peeling, Chirurgie/Kürettage/Dermabrasion, Laser, lokale Behandlung mit Imiquimod, topischem Fluorouracil, Diclofenac sowie Ingenol mebutat oder auch Röntgenstrahlen. Das Grundprinzip der Behandlung basiert meist auf der Destruktion der befallenen Areale mit darauffolgender Reepithelialisierung.

In welcher Situation mit welcher Therapie das beste Resultat erzielt wird, ist Teil eines individuellen Entscheidungsprozesses. Jede Methode bietet gewisse Vor- und Nachteile. Faktoren wie Anzahl und Lokalisation der Läsionen, Hauttyp, Komorbiditäten, Compliance, Vorlieben des Patienten und Erfahrung des behandelnden Arztes müssen in der Wahl in jedem Fall berücksichtigt werden.

Photodynamische Therapie: Tages- oder Rotlicht?

Meist ist eine ganze Hautregion von AK betroffen (Feldkanzerisierung). Eine solche multipliziert das Risiko einer Transformation in ein spinozelluläres Karzinom. Alle Stadien der Krankheit (von subklinischer AK bis zum Plattenepithelkarzinom) können gleichzeitig nebeneinander bestehen. Die Übergänge zwischen normaler und lichtgeschä­digter Haut, aber auch zwischen AK und Karzinom, sind fliessend. Im Zweifelsfall, gerade bei hypertrophen aktinischen Keratosen, ist zur Abgrenzung gegenüber einem Plattenepithelkarzinom eine genügend tiefe Biopsie erforderlich. Therapeutische Ansätze, die auf das ganze Feld zielen, sind unter anderem photodynamische Behandlungen sowie topisch 5-Fluorouracil, Imiquimod, Ingenol mebutat und in frühen Stadien allenfalls Diclofenac. Während die PDT mit der photosensibilisierenden Substanz Methyl-5-Amino-4-Oxopentanoat (MAL, Metvix®) und hochenergetischem rotem Licht gute Resultate bringt, hat sie auch einige Nachteile wie Zeitaufwand (3 Stunden zwischen Auftragen der Creme und Bestrahlung, unter Okklusion), stärkere Lokalreaktionen und Schmerzen.

Eine Alternative ist die Tageslicht-PDT. Hierbei werden alle exponierten Flächen zunächst mit Sonnencreme eingestrichen (Lichtschutzfaktor 30 oder höher; nur chemische, keine physikalischen ­Filter, da diese sichtbares Licht teilweise blockieren). Nach Entfernung von Krusten und Schuppen mittels Kürettage wird eine dünne Schicht Metvix® ohne Abdeckung aufgetragen, gefolgt von einem kontinuierlichen zweistündigen Aufenthalt an vollem Tageslicht (nicht zwingend in der Sonne; bei Regen oder Regenaussichten ist von einer Tageslicht-PDT allerdings abzusehen). Zwischen Behandlung und Exposition sollten maximal 30 Minuten liegen, damit eine übermässige Akkumulation von Protoporphyrin IX verhindert wird, die wiederum grössere Schmerzen bei Lichtexposition verursachen würde. Dies ist der ­zentrale Unterschied zur Rotlicht-PDT: Protoporphyrin IX wird bei der Tageslicht-Variante kontinuierlich aktiviert und konsekutiv auch wieder inaktiviert. Eine Anhäufung und somit auch Schmerzen werden damit verhindert.

Eine randomisierte Phase III-Studie mit Endpunkt Non-Inferiority hat gerade kürzlich nochmals gezeigt, dass die Tageslicht-PDT in europäischen Breitengraden gleich effektiv ist wie die konventionelle Variante (komplettes Ansprechen bei 70% vs. 74%), aber deutlich schmerzarmer bis schmerzfrei (Supe­rio­ri­ty: 0,7 vs. 4,4, auf einer 11-Punkte-Skala, p<0,001) – dies unabhängig davon, ob das Wetter bewölkt oder sonnig war [1].

Wichtig ist, dass die Strahlungsintensität ausreicht, um das komplette Protoporphyrin IX in der Haut zu aktivieren, da ansonsten nicht das ganze Potenzial ausgeschöpft wird und am Ende der Behandlung akkumuliertes Protoporphyrin IX zurückbleibt. Bei einem zweistündigen Aufenthalt im Freien sollte eine vollständige Aktivierung sichergestellt sein.

PDT auch mit künstlichem Weisslicht möglich

Offensichtlicher Nachteil der Tageslicht-Variante: Sie kommt nur bei trockenem und warmem Wetter in Frage, was die Terminplanung deutlich erschwert. Meist werden der Zeitraum zwischen Ende April und Ende September und mindestens 10°C als optimale Bedingungen vorausgesetzt. Ansonsten gestaltet sich der Aufenthalt im Freien gerade für ältere Leute oder bei AK-Stellen, die üblicherweise bedeckt sind, als sehr unangenehm.

Eine jüngst im JAMA Dermatology publizierte randomisierte Studie aus Irland untersuchte nun in einem kleinen Sample von 22 Männern im medianen Alter von 72 Jahren den Effekt einer PDT mit weissem LED-Licht (ebenfalls in Kombination mit topischem MAL) [2]. Alle Teilnehmer wiesen licht­geschädigte Haut und eine hohe Anzahl an AK auf. Das Design basierte auf einem Split-Skalp-Prinzip: Eine Hälfte der Stirn und des Skalps wurde künstlichem Weisslicht, die andere Tageslicht ausgesetzt. Die beiden Felder waren bezüglich der AK identisch: Im Median fanden sich jeweils 20,5 ­Stellen mit AK. Zwischen den Behandlungsarten lag eine Woche. Ausgeschlossen waren Patienten mit vergangener Organtransplantation, denn dann ist das Karzinomrisiko nochmals deutlich erhöht. Der Behandlungszeitraum erstreckte sich von April bis Juli 2014, das Follow-up wurde über neun Monate nach ­Therapie durchgeführt (Anzahl/Lokalisation der Läsionen, ­Fotodokumentation zum Zeitpunkt der Baseline sowie nach einem, drei, sechs und neun Monaten). Primärer Endpunkt war die Reduktion der AK-Anzahl. Sekundäre Endpunkte betrafen Sicherheit und Verträglichkeit.

Die Behandlung erfolgte auf beiden Skalp-Seiten nach genanntem Schema (Kopfhaut wurde 30 Minuten nach MAL-Applikation für jeweils zwei Stunden Licht ausgesetzt). Strahlungs- und Lichtintensität sowie das Lichtspektrum wurden jeweils mitgemessen.

Primärer Endpunkt: Im Median reduzierte die Tageslicht-Variante im ersten Monat 12 AK-Stellen im jeweiligen Feld, das entspricht einer prozentualen Re­duktion von 62,3%. Die PDT mit künstlichem Weiss­licht unterschied sich davon nicht signifikant (14 Stellen resp. 67,7%). Dies blieb bis zum sechsten Monat so, änderte sich allerdings bei der letzten Unter­suchung im neunten Monat. Hier waren die Werte in obiger Reihen­folge 9 und 48,4% vs. 12 und 64,4% (p=0,05). Der Effekt hielt bei beiden Methoden folglich über die ganze Studienzeit an, jedoch hatten sich teilweise AK an denselben oder anderen Stellen neu gebildet.

Sekundäre Endpunkte: 14 vs. 16 Patienten gaben leichte Schmerzen an (auf einer 100er-Skala erreichten sie maximale Werte von 4 und 6, p=0,51). Beide Gruppen bewerteten beide Therapieformen als sehr gut verträglich (9,5 und 9 auf einer 10er-Skala, p=0,37). Ein moderates Erythem fand sich bei 9 vs. 14 Patienten.

Fazit: Die Autoren kommen zum Schluss, dass beide PDT-Varianten gleich sicher und wirksam sind und somit auch gewöhnliches Weisslicht als Bestrahlungsquelle in Frage kommt. Damit würden die Nachteile der PDT weiter reduziert: keine Abhängigkeit vom Wetter oder der Jahreszeit, und damit auch keine Schwierigkeiten in der Terminfindung. Gerade für ältere Patienten, die schnell frieren, sich ungern an der direkten Sonne aufhalten oder insgesamt wetterfühliger sind, lohnt sich die weitere Erforschung dieser Methode.

Beide PDT-Varianten sind weitgehend schmerzfrei. Für die Weisslichtbehandlung wurde in der ­Studie eine OP-Lampe verwendet, denkbar wären beispielsweise auch Dia- oder Overhead-Projektoren. Um potenzielle Rezidive anzugehen, empfehlen die Forscher eine ca. einmal jährliche Wiederholung.

Sonnenschutz nicht vergessen

AK-Patienten müssen nebst den genannten Therapien auch immer wieder über die Warnsignale einer beginnenden Transformation zum spinozellulären Karzinom und über Sonnenschutzmassnahmen (textiler Sonnenschutz, regelmässige Applikation von Sonnencreme mit hohem bis sehr hohem Lichtschutzfaktor, Meiden von Solarien) instruiert werden. Daher mag es ihnen zunächst seltsam erscheinen, dass ihnen ihr Arzt bei der Tageslicht-PDT explizit zu einem zweistündigen Aufenthalt im Freien rät. Hier muss eine genaue Aufklärung zu den Mechanismen einer PDT erfolgen und diese klar von der sonstigen Sonnenexposition abgegrenzt werden.

Langzeitdaten zu Ingenol mebutat

Ebenfalls zu den neueren Therapieoptionen gehört Ingenol mebutat (Picato®). Eine Phase III-Studie aus dem letzten Jahr untersuchte dessen Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit [3].

Patienten, die initial mit 0,015% Ingenol-mebutat-Gel über drei Folgetage behandelt worden waren, erhielten die Substanz oder Placebo randomisiert und im Verhältnis 2:1 entweder bereits nach zwei Monaten wieder, sofern noch Läsionen im Feld präsent waren, oder aber nach 26 bzw. 44 Wochen, wenn neue Läsionen auf der bereits behandelten Fläche auftraten. Die Behandlungsdauer umfasste erneut drei aufeinanderfolgende Tage. Primärer Endpunkt war die komplette Clearance-Rate acht Wochen nach Randomisation. Von den 450 initial Behandelten ­wurden insgesamt 134 erneut in die Ingenol-mebutat-Gruppe und 69 in die Vehikel-Gruppe randomisiert.

Acht Wochen nach primärer Behandlung betrug die komplette Clearance-Rate 61,6%. Die Patienten mit präsenten AK in Woche ­acht ­nach initialer Behandlung erreichten unter dem Verum nach weiteren zwei Monaten erneut höhere ­Clearance-Raten als Patienten in der Vehikel-Gruppe (46,7% vs. 18,4%, p=0,001). Dasselbe galt für Patienten, die neue AK in Woche 26 oder 44 nach initialer Behandlung entwickelt ­hatten. Hier betrugen die Clearance-Raten nach weiteren zwei Monaten 59,5% vs. 25,0%, p=0,013.
Bei allen 340 Patienten, die über den ganzen Zeitraum von zwölf Monaten nachbeobachtet werden konnten, betrug die Gesamt-Clearance-Rate 50%. Insgesamt wurde die erneute Ingenol-mebutat-Gabe gut vertragen.

Literatur:

  1. Lacour JP, et al.: Daylight photodynamic therapy with ­methyl aminolevulinate cream is effective and ­nearly painless in treating actinic keratoses. A randomised, investigator-­blinded, controlled, phase III study throughout Europe. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2015 Dec; 29(12): 2342–2348.
  2. O’Gorman SM, et al.: Artificial White Light vs Daylight Photodynamic Therapy for Actinic KeratosesA Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2016 Feb 03. DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.5436 [Epub ahead of print].
  3. Garbe C, et al.: Efficacy and safety of follow-up field treatment of actinic keratosis with ingenol mebutate 0,015% gel: a randomised controlled 12-month study. ­Br J Dermatol 2015 Oct 15. DOI: 10.1111/bjd.14222. [Epub ahead of print].

DERMATOLOGIE PRAXIS 2016; 26(2): 40–43