Früherkennung von Darmkrebs

Die Kolonoskopie ist der Goldstandard des Screenings auf kolorektale Karzinome (CRC), damit können 70–80% der CRC verhindert werden. Die Screening-Kolonoskopie wird von der Krankenversicherung bei ­Personen mit mittlerem Risiko ab Alter 50 und alle zehn Jahre übernommen. Personen mit erhöhtem Risiko benötigen ein strengeres, individuell angepasstes Früherkennungsprogramm. Aktuell besteht kein national oder kantonal organisiertes Screening­programm für das CRC, dies ist jedoch anzustreben.

darm1

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist weltweit die dritthäufigste Krebskrankheit und in den westlichen Ländern die zweithäufigste Krebstodesursache. In der Schweiz werden jährlich ca. 4000 neue CRC-Fälle diagnostiziert, knapp die Hälfte der Patienten stirbt daran [1]. Das Risiko, als Europäer an einem CRC zu erkranken, beträgt etwa 5%. Die meisten Fälle treten sporadisch auf, gewisse Faktoren erhöhen jedoch das Erkrankungsrisiko, z.B. eine familiäre Prädisposition, ein hereditäres Syndrom (Lynch-Syndrom [HNPCC], Familial Adenomatous Polyposis [FAP]) oder entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn oder Colitis ulcerosa; etwa 15% aller CRC-Patienten gehören zur Gruppe mit erhöhtem Risiko. Alter, Übergewicht, Diabetes und Rauchen gelten ebenfalls als bewiesene Risikofaktoren, daneben spielen auch Ernährung und körperliche Aktivität eine Rolle.

Das CRC kann im frühen Stadium mit relativ geringen Kosten geheilt werden, deshalb ist die Früh­erkennung und die Behandlung von Vorstufen wichtig. Bei metastasiertem CRC werden häufig kostspieligere Chemotherapien angewandt und die Heilungschancen sind gering. Die meisten CRC entwickeln sich aus Adenomen, die über eine Latenzzeit von etwa zehn Jahren durch zahlreiche Mutationen, der sog. Adenom-Karzinom-Sequenz, eine maligne­ Transformation durchlaufen (Abb. 1) [2].

darm2

Diese behandelbaren Präkanzerosen, die hohe Prävalenz des CRC und die gute Prognose der früh erfassten Tumore bilden ideale Voraussetzungen für Früherkennungsuntersuchungen. Zwei Screeningmethoden haben in randomisierten Studien gezeigt, dass sie zur Senkung des CRC-Mortalitätsrisikos bei der Population mit mittlerem Risiko wirksam sind: der Test zum Nachweis von okkultem Blut im Stuhl [3] und die flexible Sigmoidoskopie [5–7]. Sinnvolle Früherfassungstests müssen für Gesunde zumutbar sein, eine möglichst hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen und kosteneffizient sein. Im Folgenden wird auf die verschiedenen Screening-Tests beim CRC eingegangen (Tab. 1).

darm3

Nachweis von okkultem Blut im Stuhl (FOBT/FIT)

Der FOBT/FIT ist der am häufigsten angewandte Screeningtest für das CRC. Er ist billig, nicht-invasiv und einfach durchzuführen. Man unterscheidet ­zwischen dem Guajaktest (FOBT), der Peroxidase­aktivität mit Hämoglobin nachweist, und immunchemischen Verfahren (FIT), die mittels spezifischer Antikörper menschliches Hämoglobin im Stuhl nach­weisen. Mehrere randomisierte Studien mit dem Guajaktest sowie eine Cochrane Meta-Analyse konnten eine Reduktion des relativen Mortalitätsrisikos um 16% nachweisen [3]. Ein grosser Nachteil dieser Methode ist die tiefe Sensitivität für Karzinome (25–38%) und fortgeschrittene­ Adenome (16–31%) [4]. Das heisst, dass der Test in mehr als 60% falsch-negativ ausfällt. Im Weiteren ist der Test nur wirksam, wenn er regelmässig durchgeführt wird (1–2×/Jahr mit jeweils ­drei Proben). Bei positivem Testergebnis muss end­o­sko­pisch abgeklärt werden. Die teureren immunchemischen Verfahren zeigen eine bessere Sensitivität­ gegenüber dem Guajaktest, aber auf Kosten einer etwas schlechteren Spezifität.

Sigmoidoskopie

In mehreren randomisierten Studien [5–6] sowie einer Meta-Analyse [7] konnte gezeigt werden, dass das Screening mit der flexiblen Sigmoidoskopie (FS) die Mortalität des CRC um 22–31% und die Inzidenz um 18–23% reduziert. Ein Hauptproblem dieser ­Früherfassungsmethode ist der Umstand, dass Karzinome und fortgeschrittene Adenome proximal des Sigmoids nicht erfasst werden. Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse wies nach, dass sich bei 58% der Patienten mit proximalen Adenomen keine zusätzliche distale Läsion findet, die zu einer Kolonoskopie veranlasst hätte [8]. Auch die Kombination von FS und Test auf okkultes Blut im Stuhl (mit dem Ziel, die verpassten proximalen Läsionen besser zu erfassen) ist der alleinigen Sigmoidoskopie nicht überlegen. Das Kompli­ka­tionsrisiko der FS ist klein, die Compliance der Untersuchung besser als die der Kolonoskopie, da die Darmvorbereitung weniger rigoros ist.

Kolonoskopie

Die Kolonoskopie bietet den Vorteil, dass man den gesamten Bereich der kolorektalen Schleimhaut einsehen kann und auch Biopsien sowie Polypenentfernungen in einem Verfahren möglich sind. Wird sie von erfahrenen Untersuchern durchgeführt, erreicht die Screening-Kolonoskopie eine Sensitivität und Sensibilität von annähernd 100% [9]. Sie gilt somit als Goldstandard aller Untersuchungen zur Früherkennung eines CRC. Im Gegensatz zum Guajaktest und der Sigmoidoskopie fehlen bis anhin jedoch randomisierte Studien, die eine Senkung der Mortalität und der Inzidenz des CRC als primären Endpunkt zeigen konnten. Eine amerikanische Kohortenstudie aus dem Jahr 1993 zeigte eine Senkung der CRC-Inzidenz durch Kolonoskopie mit Polypektomie um 76–90% [10]. Aktuell laufen drei randomisierte Studien zum Screening mittels Kolonoskopie mit Frage nach Einfluss auf die CRC-Inzidenz und -Mortalität (COLONPREV Study, NordICC Study, CONFIRM Trial). Die Resultate sind jedoch erst in fünf bis sieben Jahren zu erwarten. Die Kolonoskopie wird als Früherfassungsunter­suchung von den meisten europäischen und amerikanischen Organisationen empfohlen, und zwar ab dem 50. Altersjahr bei mittlerem Risiko mit einem Intervall von höchstens alle zehn Jahre. Da die Untersuchung invasiv ist und eine rigorose Darmvorbereitung verlangt, ist die Compliance in der Bevölkerung gering.

Virtuelle Kolonoskopie (Kolonografie mittels CT oder MRI)

Die virtuelle Kolonoskopie wurde entwickelt, um die invasive Technik der Endoskopie zu umgehen und dadurch die Compliance beim CRC-Screening zu verbessern. Bei positiven Befunden muss jedoch eine Endos­kopie durchgeführt werden, um die patho­logischen Befunde zu prüfen und zu behandeln. Ausserdem verlangt diese Methode ebenfalls eine Darmvorbereitung und eine Kolondilatation mit ­Flüssigkeit oder Luft während der Untersuchung. Wenn eine Endo­skopie dem Patienten primär nicht zugemutet werden kann, bildet die virtuelle Koloskopie eine Alternative.

Stuhl-DNA-Test/genetische Tests

Der Stuhl-DNA-Test basiert auf der Tatsache, dass bestimmte DNA-Veränderungen (Methylierungen, Mutationen), die bei der Karzinogenese in den Tumorzellen entstehen, im Stuhl entdeckt werden können. Diese Multitarget-DNA-Tests haben eine recht gute Spezifität, jedoch eine geringe Sensitivität. Es gibt keine Studien, welche eine Mortalitätssenkung mit diesem Verfahren zeigen. Aktuell wird der Stuhl-DNA-Test nicht routinemässig eingesetzt.

Seit Kurzem ist der in der Schweiz entwickelte Colox®-Test als nicht-invasiver Screeningtest im Blut für das CRC verfügbar. Dabei wird eine Gensignatur von 29 Genen in den mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMCs) analysiert. Durch die Tumor-Wirt-Interaktion werden in den PBMCs Informa­tionen in Form von Nukleinsäuren gespeichert, die in den frühen Phasen der Tumorentwicklung im Rahmen der Wirtsantwort entstehen. Der Test zeigt eine gute Spezifität für die Erfassung von Adenomen und Karzinomen, die Sensitivität ist aber gering, vor allem für Präkanzerosen. Auch hier gibt es noch keine Studien, die eine Reduktion des Mortalitätsrisikos zeigen.

Screening bei Personen mit mittlerem Risiko

Bei Personen ab Alter 50 ohne Vorgeschichte von Polypen oder CRC sowie mit negativer Familien­anamnese geht man von einem mittleren CRC-Risiko aus. Gemäss Richtlinien mehrerer internationaler Organisationen [11] und der Krebsliga Schweiz [12] empfiehlt sich das Screening ab dem 50. Altersjahr bis zum 75. Lebensjahr. Dabei wird eine Kolonoskopie alle zehn Jahre, eine virtuelle Kolonoskopie alle fünf Jahre ­­oder die Sigmoidoskopie alle fünf Jahre empfohlen.  Bei Personen, bei denen die genannten Methoden nicht in Frage kommen, bietet sich der Guajaktest  im Intervall von ein bis zwei Jahren an, gefolgt von einer Kolonoskopie bei positivem Resultat.

Screening bei Personen mit erhöhtem Risiko

Zum Screening von Personen mit erhöhtem Risiko liegen keine Daten von randomisierten, kontrollierten Studien vor. Die Empfehlungen basieren auf Mein­ungen von Expertengruppen [11]. Aufgrund des erhöhten Risikos sollte das Screening mittels Kolonoskopie erfolgen, und zwar früher und in häufigerem Intervall.

Entzündliche Darmerkrankungen: Es wird eine Kolonoskopie alle ein bis zwei Jahre ab etwa acht bis zehn Jahre nach Diagnosestellung empfohlen.

Persönliche Anamnese mit Polypen (erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines CRC): Bei Polypen mit niedrigem Risiko wird eine Kolonoskopie fünf Jahre nach initialer Polypektomie, danach bei negativem Befund alle zehn Jahre empfohlen. Bei High-risk-Adenomen (>1 cm, 3–10 Polypen, High-grade-Dysplasie) empfiehlt sich eine Kolonoskopie drei Jahre nach Polypektomie, danach alle fünf Jahre.

Hohes CRC-Risiko wegen familiärer Belastung: Es empfehlen sich folgende Untersuchungen bei hohem Risiko (Adenom/Karzinom bei einem Verwandten ersten Grades vor Alter 60 oder Adenom/Karzinom bei zwei Verwandten ersten Grades):

  • Kolonoskopie alle zehn Jahre ab dem 50. Altersjahr, wenn bei einem Verwandten ersten Grades ein fortgeschrittenes Adenom oder ein Karzinom im Alter >60 Jahre diagnostiziert wurde.
  • Kolonoskopie alle fünf Jahre ab dem 40. Altersjahr oder dem Alter, das zehn Jahre unter dem Alter des erkrankten Verwandten bei Diagnosestellung liegt, wenn bei einem Verwandten ersten Grades ein fortgeschrittenes Adenom oder ein Karzinom im Alter <60 Jahren diagnostiziert wurde.

Status nach CRC: Eine erste Kolonoskopie in den ersten zwölf Monaten nach Abschluss der defini­tiven Therapie (Operation mit/ohne adjuvante Chemo­therapie), danach alle fünf Jahre.

Hereditäre Syndrome (HNPCC, FAP): Gemäss Daten aus Beobachtungsstudien werden jährliche Kolonoskopien ab dem 20.–25. Altersjahr beim Lynch-Syndrom empfohlen. Für Patienten mit Polypose im Rahmen einer nachgewiesenen FAP sollte wenn möglich eine frühzeitige Kolektomie vorgenommen werden, davor empfehlen sich jährliche Kolonoskopien.

Kostenübernahme

Seit Juli 2013 werden in der Schweiz die Kosten für das CRC-Screening für Personen zwischen 50 und 69 Jahren mit mittlerem Risiko von der obligatorischen Krankenversicherung übernommen (ohne Befreiung von der Franchise und des Selbstbehalts). Dies beinhaltet die Kosten einer Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl alle zwei Jahre oder eine Kolonoskopie alle zehn Jahre.

darm4

Schlussfolgerungen

Die Vorsorgeuntersuchung beim CRC ist eine wirksame und wichtige Methode zur Früherfassung einer der häufigsten Krebserkrankungen, die durch die Früherkennung gut behandelt werden kann und damit eine gute Prognose hat. Als Goldstandard zeigt die Kolonoskopie die beste Spezifität und Sensitivität aller Screening-Methoden, die Compliance in der Bevölkerung ist jedoch noch immer zu gering. Mit der Kolonoskopie könnten aber 70–80% der Kolonkarzinome verhindert werden. Im Vergleich zu anderen Früherkennungsmethoden ist das CRC-Screening effizient und mit vertretbarem Kostenaufwand verbunden (Tab. 2). Ein kantonal oder national organisiertes Screeningprogramm wie beim Mammakarzinom sollte angestrebt werden.

 

Literatur:

  1. Bundesamt für Statistik
  2. Vogelstein B, et al.: Genetic alteratons during colorectal-tumor development. NEJM 1988; 319: 525–532.
  3. Hewitson P, et al.: Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Data­base Syst Rev 2007; 1: CD001216.
  4. Whitlock EP, et al.: Screening for colorectal cancer. A targeted, updated systemic review fort he U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2008; 149: 638–658.
  5. Atkin WS, et al.: Once-only flexible sigmoidoscopy screen­ing in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 1624–1633.
  6. Schoen RE, et al.: Colorectal-cancer incidence and mortality with screening flexible sigmoidoscopy. NEJM 2012; 366: 2345–2357.
  7. Elmunzer BJ, et al.: Effect of Flexible Sigmoidoscopy-Based Screening on Incidence and Mortality of Colorectal Cancer: A Systemic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials; PLoS Med 9(12): e1001352.
  8. Dodou D, de Winter JC: The relationship between distal and proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2012; 27: 361–370.
  9. Levin B, et al.: Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008; 134: 1570–1595.
  10. Winawer SJ, et al.: Prevention of colorectal cancer by ­colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. NEJM 1993; 329: 1977–1981.
  11. NCCN guidelines for colorectal cancer screening, ­Version 1.2014; American College of Gastroenterology 2009 guidelines. Am J Gastroenterol 2009; 104: 739; American Cancer Society (recommendations for colorectal early cancer detection); ESMO, ASCO.
  12. www.krebsliga.ch/de/praevention/pravention_krebsarten/darmkrebs/fruherke...
  13. Misselwitz B, et al.: DNA-Methylierung und Kolonkarzinomscreening. Schweiz Med Forum 2011; 11(6): 103–107.
  14. Walther A, et al.: Genetic prognostic and predictive markers in colorectal cancer. Nature Reviews Cancer 2009; 9(7): 489–499.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015; 3(8): 7–10